故事讲述古日本的室町时代中叶，经历了应仁、文明等动乱之后，当权的足利幕府的威信大幅的动摇，是个君不君臣不臣的时代。武士醍醐景光梦想称霸乱世，于是将尚未出生的儿子献祭给48个魔神，并在缺了48个器官的儿子出生后，将其抛入河中。孩子被医生寿海救起，为其制作了义眼、义肢等补足了身上所缺乏的部位，并抚养他长大。由于孩子的特殊体质，使得他非常容易引来恶灵，将可能危害抚育他的寿海。二人意识到这点后，孩子决定离开养父去寻找安身之处。临行前寿海给他起名为百鬼丸。百鬼丸得知自己的器官被48魔神夺去后，为了拿回他们便出发讨伐魔神，途中遇上自称大盗的少年（在第四卷中得知其实是女生）盗贼多罗罗，展开与妖怪战斗的冒险。